Tài liệu này trình bày các khuyến cáo chính thức của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ [American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD] về điều trị nhiễm virus viêm gan B [HBV] mạn tính [chronic hepatitis B - CHB] ở người lớn và trẻ em. Không giống như các hướng dẫn thực hành của AASLD trước đây, hướng dẫn này đã được phát triển phù hợp với tiêu chuẩn của Viện Y khoa Mỹ về hướng dẫn thực hành đáng tin cậy và sử dụng cách tiếp cận Phân loại mức độ khuyến cáo, đánh giá, phát triển và ước lượng [Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation - GRADE]. Nhiều xem xét có hệ thống về tài liệu y văn đã được tiến hành để hỗ trợ các khuyến cáo trong hướng dẫn thực hành này. Sự hiểu biết về hướng dẫn này sẽ tăng thêm bằng cách đọc các phần áp dụng xem xét có hệ thống.
Hướng dẫn này tập trung vào việc sử dụng liệu pháp kháng virus trong nhiễm HBV mạn tính và không đề cập đến các vấn đề liên quan và quan trọng khác như sàng lọc, phòng ngừa và theo dõi. Đối với các vấn đề rộng hơn liên quan đến chẩn đoán, theo dõi và phòng ngừa cũng như điều trị ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt [ví dụ người được ghép gan] mà không được đề cập trong hướng dẫn này, hướng dẫn trước đây của AASLD và hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới [WHO] gần đây là những nguồn bổ sung rất tốt.
B.Mục tiêu
Những người lập ra hướng dẫn của AASLD đã xây dựng một danh sách các câu hỏi riêng rẽ mà các bác sĩ đang gặp phải trong thực hành hàng ngày. Những câu hỏi này là:
- Có phải người lớn bị viêm gan B mạn tính [CHB] giai đoạn hoạt động miễn dịch nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm biến chứng liên quan đến gan?
- Có phải người lớn bị nhiễm virus giai đoạn dung nạp miễn dịch nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm biến chứng liên quan đến gan?
- Có phải nên ngừng liệu pháp kháng virus ở người viêm gan B có kháng nguyên e dương tính [HBeAg] đã phát triển chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong khi điều trị?
- Có phải nên ngừng liệu pháp kháng virus ở người bị nhiễm virus có HBeAg âm tính với sự ức chế HBV DNA kéo dài trong khi điều trị?
- Ở người nhiễm HBV đơn độc, có phải liệu pháp entecavir, khi so sánh với liệu pháp tenofovir, có tác động khác nhau đối với sức khỏe của thận và xương?
- Có phải có lợi khi cộng thêm một thuốc chống virus thứ hai ở người có nồng độ virus trong máu thấp kéo dài trong khi được điều trị bằng tenofovir hoặc entecavir?
- Có phải bệnh nhân xơ gan còn bù và có nồng độ virus trong máu thấp nên được điều trị bằng thuốc kháng virus?
- Có phải phụ nữ mang thai có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B [HBsAg] dương tính với tải lượng virus cao nên nhận được điều trị kháng virus trong 3 tháng cuối của thai kỳ để ngăn ngừa lây truyền HBV chu sinh?
- Có phải trẻ em bị viêm gan B mạn tính [CHB] có HBeAg dương tính nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm biến chứng liên quan đến gan?
C.Đối tượng mục tiêu
Hướng dẫn này chủ yếu dành cho các chuyên gia y tế điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Ngoài ra, hướng dẫn này có thể giúp các nhà hoạch định chính sách trong việc tối ưu hóa điều trị những người đang sống với bệnh viêm gan B mạn tính.
Bảng 1. Các giai đoạn của nhiễm virus viêm gan B mạn tính [CHB]
ALT
HBV DNA
HBeAg
Mô học về gan
Giai đoạn dung nạp miễn dịch
Bình thường
Tăng, thường > 1 triệu IU/ml
Dương tính
Viêm và xơ hóa tối thiểu
Giai đoạn hoạt động miễn dịch HBeAg dương tính
Tăng
Tăng ≥ 20.000 IU/ml
Dương tính
Viêm hoặc xơ hóa từ trung bình đến nặng
Giai đoạn viêm gan B mạn tính [CHB] không hoạt động
Bình thường
Thấp hoặc không thể phát hiện < 2.000 IU/ml
Âm tính
Viêm hoại tử tối thiểu nhưng xơ hóa thay đổi
Giai đoạn tái hoạt miễn dịch HBeAg âm tính
Tăng
Tăng ≥ 2.000 IU/ml
Âm tính
Viêm hoặc xơ hóa từ trung bình đến nặng
II.Cơ sở
1.Gánh nặng của bệnh
Nhằm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do viêm gan B mạn tính ở Mỹ và trên toàn thế giới, có sự cần thiết nỗ lực liên tục để xác định người bị nhiễm thông qua sàng lọc nhắm mục tiêu, ngăn ngừa nhiễm virus mới thông qua tiêm chủng, theo dõi và điều trị những người có nguy cơ bị các biến chứng của viêm gan B mạn tính, bao gồm theo dõi ung thư biểu mô tế bào gan.
2.Lịch sử tự nhiên ở người lớn và trẻ em
- Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Trong giai đoạn sao chép cao/viêm ít này, nồng độ HBV DNA tăng, nồng độ ALT bình thường [ 40 tuổi
Nam giới
Suy giảm miễn dịch
\> 40 tuổi Nam giới Suy giảm miễn dịch Tiền sử gia đình dương tính Sinh ra ở Châu Phi cận Sahara
Virus/bệnh
Nồng độ HBV DNA huyết thanh cao [> 2.000 IU/ml] Nồng độ ALT tăng Thời gian dẫn đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg kéo dài Phát triển viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính Genotype C
Hiện diện xơ gan Nồng độ HBV DNA huyết thanh cao [> 2.000 IU/ml] Tăng ALT Thời gian dẫn đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg kéo dài Phát triển viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính Genotype C
Môi trường
Nhiễm các virus đồng thời [HCV, HIV và HDV] Sử dụng nhiều rượu Hội chứng chuyển hóa [béo phì, đái tháo đường]
Nhiễm các virus đồng thời [HCV, HIV và HDV] Sử dụng nhiều rượu Hội chứng chuyển hóa [béo phì, đái tháo đường] Aflatoxin Hút thuốc lá
3.Chẩn đoán, định giai đoạn và theo dõi những người bị viêm gan B mạn tính [CHB]
Bảng 3. Đánh giá ban đầu về bệnh nhân có HBsAg dương tính
Kiểm tra tiền sử/Khám thực thể
Xét nghiệm thường quy
Huyết thanh học/Virus học
Nghiên cứu chụp hình ảnh/Định giai đoạn
Tất cả bệnh nhân
Lựa chọn bệnh nhân
Các triệu chứng/dấu hiệu xơ gan Rượu và các yếu tố nguy cơ về chuyển hóa Tiền sử gia đình bị ung thư biểu mô tế bào gan Tình trạng tiêm chủng
Đếm huyết cầu toàn phần [CBC] bao gồm số lượng tiểu cầu, AST, ALT, bilirubin toàn phần, phosphatase kiềm, albumin, Tỷ số chuẩn hóa quốc tế [INR] Xét nghiệm để loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính nếu xét nghiệm gan tăng AFP, GGT
HBeAg/anti-HBe Định lượng HBV DNA Kháng thể kháng HAV [Anti-HAV] để xác định sự cần thiết tiêm chủng HBV genotype Kháng thể kháng HDV [Anti-HDV] Kháng thể kháng HCV [Anti-HCV] Kháng thể kháng HIV [Anti-HIV] ở những người không trải qua một lần sàng lọc [tuổi từ 13-64]
Siêu âm bụng Đo độ đàn hồi thoáng qua kiểm soát rung động hoặc nhóm xét nghiệm huyết thanh về xơ hóa [chỉ số tỷ lệ AST-tiểu cầu [AST to platelet ratio index - APRI], thang điểm FIB-4 hoặc FibroTest] Sinh thiết gan
Chữ viết tắt: INR: Chỉ số chuẩn hóa quốc tế [international normalized ratio]; GGT: gamma-glutamyl transpeptidase.
Bảng 4. Các liệu pháp kháng virus được phê duyệt ở người lớn và trẻ em
Thuốc
Liều dùng ở người lớn*
Sử dụng ở trẻ em*
Thai kỳ loại
Tác dụng phụ tiềm ẩn†
Theo dõi trong khi điều trị†
Peg-IFN-2a [người lớn] IFN-α-2b [trẻ em]
180 μg/tuần
≥1 tuổi Liều dùng: 6 triệu IU/m2 3 lần/tuần [TIW]‡
C
Triệu chứng giống cúm, mệt mỏi, rối loạn khí sắc, giảm tế bào máu, rối loạn tự miễn ở người lớn
Đếm huyết cầu toàn phần [CBC] [mỗi tháng đến mỗi 3 tháng] TSH [mỗi 3 tháng]
Chán ăn và giảm cân ở trẻ em
Theo dõi lâm sàng đối với biến chứng của bệnh tự miễn, thiếu máu cục bộ, bệnh thần kinh-tâm thần và bệnh nhiễm trùng
Lamivudine
100 mg/ngày
≥ 2 tuổi Liều dùng: 3 mg/kg/ngày đến tối đa 100 mg
C
Viêm tụy Nhiễm acid lactic
Amylase nếu có triệu chứng Nồng độ acid lactic nếu có lo ngại trên lâm sàng
Telbivudine
600 mg/ngày
B
Tăng creatine kinase và bệnh cơ Bệnh thần kinh ngoại biên Nhiễm acid lactic
Creatine kinase nếu có triệu chứng Đánh giá lâm sàng nếu có triệu chứng Nồng độ acid lactic nếu có lo ngại trên lâm sàng
Entecavir
0,5 hoặc 1,0 mg/ngày§
≥ 2 tuổi Liều dùng: dựa trên cân nặng đến 10-30 kg; trên 30 kg: 0,5 mg/ngàyǁ
C
Nhiễm acid lactic
Nồng độ acid lactic nếu có lo ngại trên lâm sàng
Adefovir
10 mg/ngày
≥ 12 tuổi 10 mg/ngày
C
Suy thận cấp Hội chứng Fanconi Đái tháo nhạt do thận Nhiễm acid lactic
Độ thanh thải creatinin lúc ban đầu Nếu có nguy cơ suy thận: độ thanh thải creatinin, phosphat huyết thanh, glucose niệu và protein ít nhất hàng năm Xem xét nghiên cứu mật độ xương lúc ban đầu và trong khi điều trị ở những người có tiền sử gãy xương hoặc nguy cơ thiếu xương Nồng độ acid lactic nếu có lo ngại trên lâm sàng
Tenofovir
300 mg/ngày
≥ 12 tuổi: 300 mg/ngày
B
Bệnh thận, hội chứng Fanconi Nhuyễn xương Nhiễm acid lactic
Độ thanh thải creatinin lúc ban đầu Nếu có nguy cơ suy thận: độ thanh thải creatinin, phosphat huyết thanh, glucose niệu và protein ít nhất hàng năm
Xem xét nghiên cứu mật độ xương lúc ban đầu và trong khi điều trị ở những người có tiền sử gãy xương hoặc nguy cơ thiếu xương Nồng độ acid lactic nếu có lo ngại trên lâm sàng
*Liều dùng cần được điều chỉnh ở người bị rối loạn chức năng thận.
† theo tờ hướng dẫn sử dụng.
‡Peg-IFN-α-2a không được phê duyệt cho trẻ em bị viêm gan B mạn tính nhưng được phê duyệt để điều trị viêm gan C mạn tính. Nhà cung cấp dụng cụ y tế có thể xem xét sử dụng thuốc này cho trẻ em bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính. Thời gian điều trị được chỉ định ở người lớn là 48 tuần.
§Liều entecavir ở người lớn là 1 mg/ngày nếu đã dùng lamivudine hoặc telbivudine hoặc xơ gan mất bù.
ǁLiều entecavir ở trẻ em trên 2 tuổi và nặng ít nhất 10 kg chưa từng được điều trị là: 0,15 mg [10-11 kg], 0,2 mg [> 11-14 kg], 0,25 mg [> 14-17 kg], 0,3 mg [> 17-20 kg], 0,35 mg [> 20-23 kg], 0,4 mg [> 23-26 kg], 0,45 mg [> 26-30 kg] và 0,5 mg [> 30 kg]. Đối với trẻ em trên 2 tuổi và nặng ít nhất 10 kg đã từng được điều trị, liều entecavir là: 0,30 mg [10-11 kg], 0,4 mg [> 11-14 kg], 0,5 mg [> 14-17 kg], 0,6 mg [> 17-20 kg], 0,7 mg [> 20-23 kg], 0,8 mg [> 23-26 kg], 0,9 mg [> 26-30 kg] và 1,0 mg [> 30 kg].
Chữ viết tắt: CBC: đếm huyết cầu toàn phần [complete blood count]; TSH: hormon kích tuyến giáp [thyroid-stimulating hormone].
4.Liệu pháp kháng virus
Bảng 5. Hiệu quả của liệu pháp kháng virus được ưa thích hơn đã được phê duyệt ở người lớn bị viêm gan B mạn tính [CHB] chưa từng được điều trị và bệnh giai đoạn hoạt động miễn dịch [không phải so sánh trực tiếp]
Peg-IFN* [%]
Entecavir† [%]
Tenofovir† [%]
HBeAg dương tính
Ức chế HBV DNA‡
30-42 [< 2.000-40.000 IU/ml]
61 [< 50-60 IU/ml]
8-14 [< 80 IU/ml]
Mất HBeAg
32-36
22-25
-
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg
29-36
21-22
21
Bình thường hóa ALTǁ
34-52
68-81
68
Mất HBsAg
2-7 [6 tháng sau điều trị]
2-3 [1 năm]
3 [1 năm]
11 [lúc 3 năm sau điều trị]
4-5 [2 năm]
8 [3 năm]
[Tài liệu tham khảo]
31,33-35
36-38
30,39
HBeAg âm tính
Ức chế HBV DNA§
43 [< 4.000 IU/ml]
90-91
93
19 [< 80 IU/ml]
Bình thường hóa ALTǁ
59
78-88
76
Mất HBsAg [%]
4 [6 tháng sau điều trị]
0-1 [1 năm]
0 [1 năm]
6 [lúc 3 năm sau điều trị]
[Tài liệu tham khảo]
40,41
42
39
*Đánh giá 6 tháng sau khi hoàn tất 12 tháng điều trị.
† Đánh giá sau 2-3 năm điều trị liên tục.
‡HBV DNA < 2.000-40.000 IU/ml đối với Peg-IFN; < 60 IU/ml đối với entecavir và tenofovir.
§HBV DNA < 20.000 IU/ml đối với Peg-IFN; 2000 IU/ml [HBeAg âm tính] hoặc > 20.000 IU/ml [HBeAg dương tính].
- Giới hạn trên của mức bình thường đối với ALT ở người lớn khỏe mạnh là 30 U/lít đối với nam và 19 U/lít đối với nữ.
- Không có đủ bằng chứng ủng hộ hoặc chống lại việc sử dụng tiêu chuẩn ALT khác hơn là ALT ≥ 2 ULN. Quyết định điều trị bệnh nhân có ALT > ULN, nhưng < 2 ULN, đòi hỏi phải xem xét mức độ nặng của bệnh gan [được xác định bằng sinh thiết hoặc thử nghiệm không xâm lấn]. Khuyến cáo điều trị cho những người bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch và xơ gan nếu HBV DNA> 2000 IU/ml, bất kể nồng độ ALT.
- Các yếu tố khác bao gồm trong quyết định điều trị những người bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịchnhưng ALT < 2 ULN và HBV DNA dưới ngưỡng là:
- Tuổi: Cao tuổi [> 40 tuổi] kết hợp với khả năng cao hơn về bệnh mô đáng kể.
- Tiền sử gia đình về ung thư biểu mô tế bào gan [HCC]
- Tiền sử điều trị trước đây:
- Lợi ích về huyết thanh học của Peg-IFN [mất HBeAg và HBsAg] có thể xảy ra nhiều tháng đến nhiều năm sau khi ngưng điều trị [chậm].
- Sử dụng chất tương tự nucleotide/nucleoside [NA] trước đây là một nguy cơ về kháng thuốc
- Có các biểu hiện ngoài gan: Chỉ định điều trị không phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh gan
- Nồng độ HBV DNA cần tương hợp với bệnh giai đoạn hoạt động miễn dịch và các điểm cắt [cutoff] được khuyến cáo nên được xem là một yêu cầu đầy đủ nhưng không tuyệt đối để điều trị.
- So sánh trực tiếp về các liệu pháp kháng virus không cho thấy tính ưu việt của một liệu pháp so với liệu pháp kia trong việc đạt được sự giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến gan. Tuy nhiên, trong việc khuyến cáo Peg-IFN, tenofovir và entecavir như là những liệu pháp được ưa thích hơn, yếu tố quan trọng nhất được xem xét là không có sự kháng thuốc khi sử dụng dài hạn. Các yếu tố đặc hiệu cho bệnh nhân cần phải được xem xét trong việc lựa chọn giữa Peg-IFN, entecavir và tenofovir bao gồm:
- Mong muốn điều trị có giới hạn [xem dưới đây]
- Lường trước được khả năng dung nạp các tác dụng phụ của việc điều trị [Bảng 4].
- Bệnh đi kèm: Chống chỉ định dùng Peg-IFN ở những người bị bệnh tự miễn, bệnh tâm thần không được kiểm soát, giảm tế bào máu, bệnh tim nặng, co giật không được kiểm soát và xơ gan mất bù.
- Tiền sử kháng lamivudine [entecavir không được ưa thích hơn trong trường hợp này].
- Tiền sử kháng lamivudine [entecavir không được ưa thích hơn trong trường hợp này].
- Lập kế hoạch gia đình: Một liệu pháp có giới hạn với Peg-IFN trước khi mang thai hoặc sử dụng thuốc kháng virus đường uống an toàn trong thời kỳ mang thai là tốt nhất [Bảng 4].
- HBV genotype: Genotype A và B có nhiều khả năng đạt được sự mất HBeAg và HBsAg với Peg-IFN hơn các genotype không A/không B.
- Chi phí thuốc
- Peg-IFN được ưa thích hơn các dạng không phải pegylated-IFN về tính đơn giản.
- Đối với những người được điều trị bằng Peg-IFN, thời gian 48 tuần được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu và được ưa thích hơn. Thời gian điều trị này mang lại tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg 20%-31%31 và sự ức chế HBV DNA 1 log so với mức thấp nhất hoặc HBV DNA > 100 IU/ml ở những người đang điều trị bằng các chất tương tự nucleoside và nucleotide với nồng độ không phát hiện được trước đây [ 2 lần ULN] bảo đảm cho việc xem xét các nguyên nhân khác về tăng ALT và nếu không tìm thấy điều gì thì đó là một dấu hiệu mạnh mẽ hơn cho điều trị kháng virus.
- Bằng chứng hiện tại không cho thấy thời gian điều trị tối ưu. Nếu đã ngừng điều trị, việc theo dõi chặt chẽ [ít nhất mỗi 3 tháng trong vòng ít nhất 1 năm] sẽ cho phép phát hiện phản ứng dội virus có thể dẫn đến mất bù.
- Những người bị xơ gan còn bù và nồng độ HBV DNA cao [> 2.000 U/ml] được điều trị theo khuyến cáo đối với viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch có HBeAg dương tính và âm tính [Khuyến cáo 1A/B].
- Điều trị bằng thuốc kháng virus không loại bỏ được nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan [HCC] và nên tiếp tục theo dõi ung thư biểu mô tế bào gan.
- AASLD khuyến cáo là người lớn bị xơ gan mất bù có HBsAg dương tính được điều trị bằng liệu pháp kháng virus không thời hạn bất kể nồng độ HBV ADN, tình trạng HBeAg hoặc nồng độ ALT để giảm nguy cơ nặng thêm biến chứng liên quan đến gan.
- Entecavir và tenofovir là những thuốc được ưa thích hơn.
- Chống chỉ định dùng Peg-IFN ở bệnh nhân xơ gan mất bù do mối lo ngại về an toàn.
- Xem xét đồng thời về ghép gan được chỉ định ở những người đủ điều kiện.
- Nhiễm acid lactic đã được báo cáo với một số chất tương tự nucleoside và nucleotide [NA], và những người bị xơ gan mất bù tiến triển có thể có nguy cơ cao hơn. Theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm và tình trạng lâm sàng là cần thiết.
- Điều trị bằng thuốc kháng virus không loại bỏ được nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan [HCC] và cần tiếp tục giám sát ung thư biểu mô tế bào gan.
B.Cơ sở
Mục tiêu của điều trị nhiễm virus viêm gan B là ngăn chặn sự tiến triển xơ hóa và các biến chứng liên quan đến gan thông qua việc đạt được sự ức chế virus trong máu kéo dài.2 Ở những người bị viêm và/hoặc xơ hóa về mô học và/hoặc tăng ALT liên quan với tăng nồng độ HBV DNA đáng kể, nguy cơ biến chứng liên quan đến gan là cao nhất và là lý do cơ bản cho việc điều trị có thể được thực hiện. Liệu những người bị xơ gan [bệnh nặng về mô học] nhưng nồng độ ALT bình thường và nồng độ virus trong máu thấp [< 2.000 IU/ml] sẽ có nguy cơ hay không là chưa rõ ràng.
C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý
Các nghiên cứu đã báo cáo rằng sự tái hoạt của virus viêm gan B [tăng tải lượng virus đến > 2.000 IU/ml kết hợp với tăng ALT] xảy ra với tỷ lệ 1% -2% mỗi năm ở những người có bệnh không hoạt động.
Kết quả ở những người bị xơ gan mất bù đã được báo cáo trong 5 nghiên cứu.
D.Nghiên cứu trong tương lai
Cần có các nghiên cứu sâu hơn khảo sát các chiến lược điều trị ở những người bị xơ gan còn bù có HBeAg-âm tính và nồng độ virus trong máu thấp. Thông tin bổ sung về ảnh hưởng dài hạn của liệu pháp kháng virus trong việc làm đảo ngược xơ gan cần thiết trước khi khuyến cáo về tần suất của các nghiên cứu theo dõi và giám sát [đối với ung thư biểu mô tế bào gan [HCC] và giãn tĩnh mạch] có thể được thay đổi.
XI.Điều trị viêm gan B mạn tính [CHB] trong thời kỳ mang thai
A.Khuyến cáo
AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus để làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B chu sinh ở phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với nồng độ HBV DNA > 200.000 IU/ml.
- Trẻ nhỏ của tất cả những phụ nữ có HBsAg dương tính cần được điều trị miễn dịch dự phòng [tiêm chủng HBV ± globulin miễn dịch kháng viêm gan B, theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới [WHO]/Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật].
- Các thuốc kháng virus duy nhất đã được nghiên cứu ở phụ nữ mang thai là lamivudine, telbivudine và tenofovir.
- Liệu pháp kháng virus đã được bắt đầu lúc 28-32 tuần của thai kỳ ở hầu hết các nghiên cứu.
- Liệu pháp kháng virus đã được ngừng lại từ lúc sinh đến 3 tháng sau khi sinh ở hầu hết các nghiên cứu. Khi ngừng điều trị, các phụ nữ cần được theo dõi về cơn bùng phát ALT mỗi 3 tháng trong 6 tháng.
- Có dữ liệu hạn chế về nồng độ HBV DNA tại đó điều trị kháng virus được khuyến cáo thường quy. Nồng độ > 200.000 IU/ml [1 triệu copies [bản sao]/ml] là một khuyến cáo thận trọng.
- Đối với phụ nữ mang thai bị viêm gan B giai đoạn hoạt động miễn dịch, việc điều trị nên dựa trên các khuyến cáo cho phụ nữ không mang thai.
- Không chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú. Những thuốc kháng virus này được bài tiết rất ít vào sữa mẹ và không chắc gây ra độc tính đáng kể. Nên thảo luận nguy cơ chưa rõ về việc trẻ nhỏ phơi nhiễm ở nồng độ thấp với các bà mẹ.
- Có dữ liệu an toàn dài hạn chưa đầy đủ ở trẻ sinh ra từ người mẹ dùng thuốc kháng virus trong khi mang thai và trong khi cho con bú.
- Mổ lấy thai [Cesarean section - C-section] không được chỉ định do không đủ dữ liệu hỗ trợ lợi ích.
*. AASLD khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp kháng virus để làm giảm nguy cơ lây truyền viêm gan B chu sinh ở phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với nồng độ HBV DNA ≤ 200.000 IU/ml.
B.Cơ sở
Đa số sự lây truyền chu sinh được cho là xảy ra lúc sinh, vì sự kết hợp globulin miễn dịch kháng viêm gan B và tiêm chủng được sử dụng trong vòng 12 giờ sau sinh đã làm giảm tỷ lệ lây truyền ở trẻ sơ sinh từ > 90% xuống < 10%.1-4 Trong số những thất bại với văcxin và globulin miễn dịch kháng viêm gan B, gần như tất cả đều xảy ra ở phụ nữ có HBeAg dương tính với tải lượng virus rất cao, thường cao hơn 2 x 105-107 IU/ml.115-118 Những thuốc kháng virus dùng đường uống thuộc loại C đối với phụ nữ mang thai trừ telbivudine [loại B] và tenofovir [loại B].
C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý
Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 5.
D.Nghiên cứu trong tương lai
Mặc dù dữ liệu đang tập trung vào ngưỡng HBV và thời gian thích hợp mà tại đó bắt đầu dùng thuốc kháng virus nhằm ngăn ngừa lây truyền chu sinh, ngưỡng tải lượng virus chính xác và tuần chính xác trong vòng 3 tháng cuối của thai kỳ cho việc bắt đầu điều trị đã không được thiết lập đầy đủ và đòi hỏi phải nghiên cứu thêm. Ngoài ra, cần có dữ liệu theo dõi theo thời gian đối với những trẻ phơi nhiễm thuốc kháng virus vào cuối thai kỳ và độ an toàn của việc cho con bú trong khi người mẹ được điều trị bằng thuốc kháng virus.
XII.Điều trị viêm gan B mạn tính [CHB] ở trẻ em
A.aKhuyến cáo:
- AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus ở trẻ em có HBeAg dương tính [từ 2 tuổi đến < 18 tuổi] có tăng nồng độ cả ALT và HBV DNA đo lường được, với mục tiêu đạt được sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg kéo dài.
1. Hầu hết các nghiên cứu đòi hỏi sự tăng ALT [> 1,3 lần ULN] trong ít nhất 6 tháng cùng với tăng HBV DNA để thu nhận vào nghiên cứu. Do nồng độ HBV DNA thường rất cao trong thời thơ ấu [> 106 IU/ml], không có cơ sở cho một khuyến cáo về giá trị giới hạn dưới đối với điều trị. Tuy nhiên, nếu quan sát thấy nồng độ < 104 IU/ml, có thể hoãn lại việc điều trị cho đến khi loại trừ được các nguyên nhân khác gây bệnh gan và sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát.
2. Interferon-α-2b đã được phê duyệt cho trẻ em từ 1 tuổi trở lên, trong khi lamivudine và entecavir đã được phê duyệt cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên. Peg-IFN-α-2a [180 μg/1,73 m2 diện tích cơ thể đến tối đa 180 μg 1 lần mỗi tuần] không được phê duyệt cho trẻ em bị viêm gan B mạn tính nhưng đã được phê duyệt để điều trị viêm gan C mạn tính cho trẻ em từ 5 tuổi trở lên. Các nhà cung cấp dịch vụ y tế có thể xem xét sử dụng thuốc này cho trẻ em bị nhiễm HBV mạn tính.
3. Điều trị bằng entecavir có liên quan với nguy cơ đề kháng virus thấp hơn so với lamivudine.
4. Tenofovir đã được phê duyệt cho trẻ em từ 12 tuổi trở lên.
5. Thời gian điều trị với interferon-α-2b là 24 tuần.
6. Thời gian điều trị bằng thuốc kháng virus dùng đường uống đã được nghiên cứu là 1-4 năm. Có thể thận trọng sử dụng sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg như tiêu chí đánh giá điều trị khi sử dụng thuốc kháng virus đường uống, tiếp tục điều trị củng cố thêm 12 tháng như được khuyến cáo cho người lớn. Hiện vẫn chưa rõ liệu thời gian điều trị củng cố lâu hơn có làm giảm tỷ lệ tái phát virus hay không.
7. Trẻ em ngừng liệu pháp kháng virus cần được theo dõi mỗi 3 tháng trong vòng ít nhất 1 năm về sự tái phát virus trong máu, cơn bùng phát ALT và mất bù trên lâm sàng.
b.Cơ sở
Hầu hết trẻ em bị viêm gan B mạn tính có giá trị ALT bình thường kéo dài, có HBeAg và nồng độ HBV DNA cao trong huyết thanh, phù hợp với giai đoạn dung nạp miễn dịch của nhiễm virus. Tuy nhiên, sự hoạt hóa miễn dịch không xảy ra ở một thiểu số trẻ em và những trẻ em này có thể có lợi từ việc điều trị để ngăn chặn tiến triển của bệnh và làm giảm bớt khả năng bị bệnh gan tiến triển và các biến chứng của bệnh sau này trong thời thơ ấu hoặc trong thời kỳ trưởng thành trẻ tuổi.
c..Bằng chứng và cơ sở hợp lý
Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 6.
BA.Khuyến cáo
a AASLD khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp kháng virus ở trẻ em có HBeAg dương tính [từ 2 tuổi đến 8 log10 copies/ml [khoảng 2 x 107 IU/ml].
c.Bằng chứng và cơ sở hợp lý
Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 6.
d.Nghiên cứu trong tương lai
Các nghiên cứu so sánh về entecavir, tenofovir và peginterferon ở trẻ em sẽ hỗ trợ trong việc tối ưu hóa thuật toán điều trị. Các nghiên cứu được tiến hành tốt để đánh giá lợi ích so với tổn hại của việc điều trị trong giai đoạn dung nạp miễn dịch là điều ưu tiên khác. Cần theo dõi dài hạn những trẻ em được điều trị để thẩm định việc sử dụng chất sinh hóa trung gian và kết quả virus học đối với các kết quả quan trọng trên lâm sàng.