Sự chuyển hóa thuốc
Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương, và giữ lại trong cơ thể.
Mục đích của chuyển hóa thuốc
Để thải trừ chất lạ [thuốc] ra khỏi cơ thể. Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ [qua thận, qua phân]. Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ [như pentothal] có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm.
Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa
Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase.
Huyết thanh: esterase.
Phổi: oxydase.
Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase.
Hệ thần kinh trung ương: monoaminoxydase, decarboxylase.
Gan: là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.
Các phản ứng chuyển hóa chính
Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:
Được hấp thu và thải trừ không biến đổ: bromid, lithi, saccharin.
Chuyển hóa thành chất B [pha I], rồi chất C [pha II] và thải trừ.
Chuyển hóa thành chất D [ pha II] rồi thải trừ.
Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc C.
Các phản ứng ở pha I
Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính.
Các phản ứng chính ở pha này gồm:
Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P450.
Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease... Ngoài gan, huyết thanh và các mô khác [phổi, thận...] cũng có các enzym này.
Phản ứng khử.
Phản ứng oxy hóa. Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa [mixed - function oxydase enzym system- mfO], thấy có nhiều trong microsom gan, đặc biệt là họ enzym cytochrom P 450 [Cyt- P450], là các protein màng có chứa hem [hemoprotein] khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khác. Trong cơ thể người hiện đã thấy có tới 17 typ và rất nhiều dưới typ cytochrom P450 tham gia chuyển hóa các chất nội sinh và ngoại sinh từ môi trường, thuốc. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 .
Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
1] Cơ chất [thuốc , RH] phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P 450 [Fe3+] tạo thành phức hợp RH-P450 [Fe3+]
2] Phức hợp RH- P450 [Fe3+] nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 [Fe2+]
3] Sau đó, phức hợp RH- P450 [Fe2+] phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4] Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H 2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất [thuốc]: RH ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Phản ứng khử. Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase...
Phản ứng thuỷ phân. Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô khác.
Các phản ứng ở pha II
Các chất đi qua pha này đề trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh [acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl] sẽ ghép với một nhóm hóa học của thuốc để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. Thông thường, các phản ứng ở pha I sẽ tạo ra các nhóm chức phận cần thiết cho các phản ứng ở pha II, đó là các nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH...
Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin [chủ yếu là glycin], phản ứng acetyl hóa, methyl hóa. Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh, đó là đặc điểm của pha II.
Ngoài ra, có một số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó là những hợp chất có cực cao [như acid, base mạnh], không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, methotrexat.
Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hóa: barbital, ether, halothan, dieldrin.
Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc tiếp nối nhau. Thí dụ paracetamol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau.
Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
Tuổi
Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.
Người cao tuổi enzym cũng bị lão hoá.
Di truyền
Do xuất hiện enzym không điển hình khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase không điển hình, thuỷ phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này.
Isoniazid [INH] bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm là 3 - 6 g/ mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.
Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase [G6PD] sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
Yếu tố ngoại lai
Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó [hiện tượ ng quen thuốc].
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ["tiền thuốc"], khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính [parathion paraoxon]
Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol, d icumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.
Yếu tố bệnh lý
Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thu ốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn β giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
Xét nghiệm Cytochrome P450 thường được sử dụng trong việc tìm hiểu nguyên nhân tại sao thuốc chống trầm cảm lại có tác dụng chỉ đối với một số bệnh nhân nhưng số khác lại không hiệu quả. Mặc dù nó là xét nghiệm hữu ích nhưng bản thân nó vẫn có những hạn chế cần phải lưu ý khi thực hiện. Hãy cùng bài viết này tìm hiểu thêm về xét nghiệm Cytochrome P450 và những hạn chế này.
1. Xét nghiệm kiểu gen Cytochrome P450 là gì?
Xét nghiệm cytochrome P450 [CYP450] là xét nghiệm dùng để xem xét cách cơ thể chuyển hóa thuốc. Cytochrome P450 là một hệ thống gồm 50 loại enzyme thuộc nhóm monooxygenase mà cơ thể dùng để xử lý thuốc, nhưng do các đặc điểm di truyền gây ra sự khác biệt giữa các biến thể trong các enzym này nên sự ảnh hưởng của thuốc lên mỗi cơ thể hoàn toàn khác nhau.
Xét nghiệm CYP450 là một trong các xét nghiệm gen thuốc hay còn được gọi là dược lý học hoặc di truyền dược lý là cách tìm hiểu về cách các gen ảnh hưởng đến phản ứng của cơ thể với thuốc. Các xét nghiệm tìm kiếm những thay đổi hoặc biến thể trong các gen này để xác định loại thuốc nào phù hợp với bệnh nhân và những tác dụng phụ mà bệnh nhân có thể gặp phải khi sử dụng loại thuốc đó.
Enzyme cytochrome P450 bao gồm enzyme CYP2D6 là chất xử lý nhiều loại thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần. Bằng cách kiểm tra DNA để tìm các biến thể gen nhất định, xét nghiệm CYP450 có thể cung cấp manh mối về cách cơ thể phản ứng với một loại thuốc chống trầm cảm cụ thể. Các xét nghiệm CYP450 cũng có thể xác định các biến thể của các enzym khác, chẳng hạn như enzym CYP2C19.
2. Tại sao xét nghiệm Cytochrome P450 lại được đề xuất thực hiện
Xét nghiệm Cytochrome P450 là xét nghiệm được sử dụng trong nhiều tình huống y tế khác nhau, đặc biệt là trong việc tìm ra loại thuốc chống trầm cảm phù hợp cho bệnh nhân, xác định tính hiệu quả của thuốc trong điều trị ung thư vú, ...
Thuốc điều trị trầm cảm thường được kê đơn dựa trên các triệu chứng và bệnh sử của người bệnh. Đối với một số bệnh nhân, ngay từ lần đầu, cơ thể đã đáp ứng tốt với thuốc nên các triệu chứng trầm cảm thuyên giảm và các tác dụng phụ mang lại chỉ ở mức có thể chấp nhận được. Tuy nhiên, đối với nhiều bệnh nhân khác, việc tìm ra một loại thuốc phù hợp là cả một quá trình thử thách và kéo dài, nó có thể mất vài tháng hoặc lâu hơn để tìm được loại thuốc chống trầm cảm phù hợp.
Kiểm tra kiểu gen như xét nghiệm cytochrome P450 có thể tăng tốc độ xác định các loại thuốc có nhiều khả năng được cơ thể xử lý tốt hơn. Lý tưởng nhất là cơ thể sẽ chịu ít tác dụng phụ hơn và cải thiện hiệu quả các triệu chứng bệnh. Các xét nghiệm CYP450 thường chỉ được sử dụng khi các phương pháp điều trị chống trầm cảm ban đầu không thành công.
Kiểm tra kiểu gen cũng được sử dụng trong các lĩnh vực y học khác. Ví dụ, xét nghiệm CYP2D6 có thể giúp xác định liệu một số loại thuốc điều trị ung thư như tamoxifen cho bệnh ung thư vú có khả năng hiệu quả hay không. Xét nghiệm CYP2C9 có thể giúp xác định liều lượng thích hợp của warfarin làm loãng máu để giảm nguy cơ tác dụng phụ.
3. Tiến trình của xét nghiệm Cytochrome P450
Khác với những xét nghiệm thông thường, bệnh nhân được chỉ định thực hiện xét nghiệm sẽ không cần phải nhịn ăn hay chuẩn bị gì đặc biệt trước khi làm thủ thuật xét nghiệm.
Đối với các xét nghiệm cytochrome P450, nhân viên y tế sẽ lấy một mẫu DNA của người bệnh bằng một trong các phương pháp như sử dụng tăm bông xoa vào bên trong má để lấy mẫu tế bào hoặc lấy nước bọt của bệnh nhân, đôi khi cũng có thể bằng cách lấy máu để xét nghiệm. Sau khi hoàn tất việc lấy mẫu DNA, mẫu sẽ được gửi đến phòng thí nghiệm để phân tích để tìm các gen cụ thể.
Thường người bệnh sẽ phải chờ vài ngày đến một tuần để có kết quả xét nghiệm cytochrome P450. Sau đó, bệnh nhân và bác sĩ sẽ thảo luận về kết quả và cách chúng có thể ảnh hưởng đến các lựa chọn điều trị.
Kết quả xét nghiệm CYP450 sẽ cung cấp bằng chứng về mức độ cơ thể xử lý một loại thuốc nhất định bằng cách xem xét các enzym cụ thể. Kết quả có thể được phân loại tùy theo tốc độ cơ thể chuyển hóa một loại thuốc cụ thể, các mức phân loại có thể bao gồm:
- Mức chuyển hóa kém: Nếu cơ thể xử lý một loại thuốc cụ thể nào đó chậm hơn bình thường do thiếu enzym thì thuốc có thể tích tụ trong hệ thống cơ thể. Sự tích tụ này có thể làm tăng khả năng thuốc gây ra tác dụng phụ. Trong trường hợp này, bệnh nhân vẫn có cơ hội được điều trị bằng những loại thuốc này nhưng ở liều lượng thấp hơn.
- Mức chuyển hóa trung bình: Nếu các enzym trong cơ thể bị giảm chức năng trong quá trình tương tác thuốc. Bệnh nhân có thể sẽ không dung nạp được một số thành phần thuốc giống như những người có chất chuyển hóa bình thường.
- Mức chuyển hóa bình thường: Nếu xét nghiệm cho thấy cơ thể xử lý một số loại thuốc một cách bình thường thì bệnh nhân có nhiều khả năng đáp ứng tốt với việc điều trị và có ít tác dụng phụ hơn những người khác.
- Mức chuyển hóa cực nhanh: Đây là trường hợp thuốc đi ra khỏi cơ thể bệnh nhân quá nhanh, thường là trước khi chúng có cơ hội tác động lên cơ thể. Đối với trường hợp này, bệnh nhân có thể sẽ cần liều lượng thuốc cao hơn mức bình thường.
Thử nghiệm CYP450 không phải là hữu ích cho tất cả các loại thuốc chống trầm cảm nhưng nó có thể cung cấp thông tin về cách cơ thể có thể xử lý một số loại thuốc đó.
4. Giới hạn của xét nghiệm Cytochrome P450
Mặc dù xét nghiệm Cytochrome P450 có nhiều tiềm năng và ngày càng được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên, chúng cũng có những hạn chế:
- Các xét nghiệm chỉ áp dụng được cho một số loại thuốc nhất định. Ngoài ra, mỗi xét nghiệm chỉ dành riêng cho một loại thuốc, vì vậy việc thay đổi thuốc có thể yêu cầu một xét nghiệm khác.
- Thử nghiệm không thể dự đoán loại thuốc nào là phù hợp nhất với bệnh nhân, nó chỉ có thể cung cấp manh mối ban đầu.
- Các xét nghiệm chỉ xem xét một số gen liên quan đến cách cơ thể sử dụng một số loại thuốc nhất định. Vì vậy, các yếu tố nằm ngoài phạm vi của xét nghiệm có thể ảnh hưởng đến cách thuốc chống trầm cảm có thể sẽ ảnh hưởng đến bệnh nhân.
- Các xét nghiệm tập trung vào cách cơ thể chuyển hóa thuốc chứ không phải tác dụng của thuốc đối với cơ thể.
- Xét nghiệm không cung cấp hoàn toàn bằng chứng rõ ràng về tính hữu ích trong việc lựa chọn thuốc chống trầm cảm. Ngay cả khi bệnh nhân có kết quả mức chuyển hóa bình thường thì họ vẫn có thể cần phải thử các loại thuốc chống trầm cảm khác nhau và các liều lượng khác nhau để xác định loại nào phù hợp nhất.
- Một số công ty bảo hiểm không chi trả cho chi phí cho các xét nghiệm này.
Mặc dù có những hạn chế nhưng một số bác sĩ vẫn sử dụng xét nghiệm CYP450 và cho rằng chúng hữu ích. Tuy nhiên, những xét nghiệm này không phải là cách duy nhất để xác định loại thuốc chống trầm cảm nào cần thử. Chúng chỉ là một công cụ để xác định những dấu hiệu ban đầu. Thử thuốc chống trầm cảm dựa trên tiền sử bệnh và các triệu chứng vẫn là phương pháp tiêu chuẩn để xác định loại thuốc tốt nhất cho nhu cầu của bệnh nhân.
Trầm cảm là căn bệnh nguy hiểm, nếu không được điều trị dứt điểm sẽ gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng. Vì vậy, khi bị trầm cảm, ngoài việc uống thuốc theo chỉ định của bác sĩ, bạn nên đến cơ sở y tế để kiểm tra thường xuyên, đánh giá khả năng tiếp nhận thuốc của cơ thể. Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec đã tiếp nhận điều trị thành công rất nhiều bệnh nhân mắc bệnh trầm cảm ở nhiều cấp độ. Bệnh nhân không chỉ được thăm khám tâm lý toàn diện với các chuyên gia tâm lý giàu kinh nghiệm, trình độ chuyên môn cao mà còn được sử dụng các phác đồ điều trị trầm cảm mới nhất, hiệu quả nhất hiện nay.
Nếu có nhu cầu khám và điều trị bệnh trầm cảm tại Vinmec, bạn hãy đặt lịch khám ngay tại website hoặc liên hệ đến hệ thống hotline để được tư vấn chi tiết.
Để được tư vấn trực tiếp, Quý Khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đăng ký trực tuyến TẠI ĐÂY.
Nguồn tham khảo: mayoclinic.org