Tại sao các chất có độ tan khác nhau trong các dung môi khác nhau

Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với áp suất khí trên bề mặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau:

w = kp

Trong đó w là chất khí hoà tan trong 1 đơn vị thể tích chất lỏng, k là hằng số tỷ lệ. Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Vận dụng trong ngành dược, nhiều chuyên luận dược điển đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa mới đun sôi để loại phần lớn lượng khí hoà tan trong nước cất [như C02, 02…] nhằm mục đích tránh ảnh hưởng của các khí này đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc.

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dung dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc, lần lượt được khảo sát như sau :

Như đã nêu ở phần trên, đối với quá trình hoà tan dược chất có sự thu nhiệt [AH > 0] theo nguyên tắc Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ [cung cấp nhiệt] sẽ thúc đẩy quá trình hoà tan, làm tăng độ tan của dược chất. Ngược lại khi dược chất hoà tan toả nhiệt [AH < 0], việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan của dược chất.

Tuy nhiên, đối với phân tử kết tinh ngậm nước, trong quá trình hoà tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ tan theo chiều hướng ngược nhau, do có sự mất nước kết tinh chuyển sang dạng khan.

Ví dụ: Na2SO4.10H2O, có độ tan tăng khi nhiệt độ đến dưới Ù2,5°c [đồ thị hình 2.7], trên nhiệt độ này độ tan sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Nguyên nhân là Na2SO4.10H2O hoà tan thu nhiệt [endothermic], còn Na2S04 hoà tan toả nhiệt [exothermic].

Bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan và dung môi là những yếu tố hoá học nội tại ảnh hưởng đến độ tan. Yếu tố này đã được phân tích trong phần đặc tính phân cực của dung môi và chất tan. Cấu trúc phân tử, cũng như các nhóm chức có trong phân tử chất tan và dung môi quyết định đặc tính phân cực. Ví dụ điển hình như phenol khi có thêm nhóm OH tăng độ tan trong nước gấp 100 lần so với benzen. Các nhóm chức thân nước OH, NH2, SH,… có trong phân tử chất tan, sẽ làm tăng độ tan của các chất này trong nước, do tăng độ phân cực.

Việc chuyển một số dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối, sẽ làm tăng độ tan, do các muối này có độ phân ly lớn hơn. Trong một số trường hợp cần làm giảm độ tan bằng cách chuyển dược chất sang dạng ester hoá, nhằm hạn chế sự phân huỷ và vị đắng như cloramphenicol chuyển sang dạng cloramphenicol palmitat, erythromycin chuyển sang dạng erythromycin propionat.

Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau, tuỳ theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau, sẽ có cấu trúc tinh thể bền vững ở mức độ khác nhau, từ đó có độ tan khác nhau. Ví dụ, ampicilin khan có độ tan lớn hơn ampicilin trihydrat.

Dạng kết tinh có cấu trúc tinh thể bền vững nên thường khó tan hơn dạng vô định hình. Novobiocin có dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần.

Độ tan của dược chất tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm, do năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc tăng lên, biểu thị trong phương trình sau đây:

, s 2EM

log—— =——- — __—

s0 2,303 RTpr

Trong đó, s là độ tan của tiêu phân được nghiền mịn, có đường kính r, S0 là độ tan của dược chất có kích thước tiêu phân ban đầu, E là năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc, M là khối lượng phân tử, p là tỷ trọng chất rắn, R là hằng số khí T là nhiệt độ nhiệt động học. Như vậy, việc nghiền mịn dược chất rắn sẽ làm tăng độ tan ở một mức độ nào đó.

Đối với các chất điện ly yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan được xem xét trong 3 trường hợp khác biệt: Chất tan là các acid yếu, base yếu và lưỡng tính [mang cả 2 tính acid yếu và base yêu]:

• Với acid yếu: Như các barbituric, phenylbutazon, nitrofuratoin…, mối quan hệ giữa độ tan s với pH và pKa biểu thị bằng phương trình:

log^^ = pH-pKa

[S0 là độ tan của dược chất ở dạng không phân ly].

• Với các base yếu: Như các alcaloid, clopromazin…, có phương trình tương tự, với biểu thức phân số đảo ngược khi thay pKb bằng pKa.

Như vậy, khi pH của dung dịch tăng [kiểm hoá dung môi] sẽ làm tăng độ tan của acid yếu và giảm độ tan của các base yếu, trường hợp ngược lại, khi giảm pH dung dịch [acid hoá dung môi].

– Với một số chất lưỡng tính: Như các acid amin, các sulphonamid, oxytetracyclin…, các chất này có ít nhất 2 hằng số điện ly.

Kal

HAH+ —

H+

[Phân tử trung hoà ở [Amion] điểm đẳng điện]

ở pH nhỏ hơn điểm đẳng điện, có phương trình biểu thị mối quan hệ giữa độ tan pKa và pH.

ở pH lớn hơn điểm đẳng điện, phương trình biểu thị mối quan hệ giữa độ tan pKa và pH sẽ là :

log——— = pH – pKa2

Như vậy, tăng pH ở dưới điểm đẳng điện sẽ làm giảm độ tan của chất tan lưỡng tính và ở trên điểm đẳng điện sẽ làm tăng độ tan.

Trong dung dịch, các ion cùng tên A+ hoặc B“, với các ion của chất tan tham gia vào cân bằng phân li của chất tan AB.

AB [rắn]                          AB [dung dịch]                        A+ + B

Khi có mặt các ion cùng tên, nồng độ các ion ở bên phải của phương trình tăng lên, đẩy quá trình hoà tan đi theo chiều nghịch, để lập lại cân bằng phân ly, do đó làm giảm độ tan.

Sự có mặt của chất điện ly làm giảm hoạt độ ion, làm giảm độ phân li của các chất tan, từ đó làm giảm độ hoà tan của các chất.

Như vậy, để hoà tan nhanh, cần hoà tan theo thứ tự, các chất kém tan được hoà tan trước. Đối với các chất điện giải cần pha loãng nồng độ khi phối hợp với dung dịch các chất kém tan, để tránh ảnh hưởng của các ion có thể làm kết tủa các chất này.

Ảnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất và các chất điện hoạt đến độ tan được xem xét trong phần các phương pháp hoà tan đặc biệt.

Tốc độ hoà tan của dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes – Withney:

— = K.A[Cs-Ct] dt

Trong đó :

K : Hằng số tốc độ hoà tan

A : Là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với dung môi Cs : Là nồng độ bão hoà của dược chất Ct: Là nồng độ dược chất tại thời điểm t.

Nếu thay K = — thì tốc độ hoà tan được biểu thị theo phương trình h

— = —— [Cs-Q] dt h            ‘

Trong đó: D: Là hệ số khuếch tán của dược chất trong dung môi h: Là bề dày lớp khuếch tán.

Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan có thể được xem xét trên cơ sở tác động của chúng đến các đại lượng trong phương trình biểu thị tốc độ hoà tan.

Trừ một số ít trường hợp, chất có quá trình hoà tan toả nhiệt, việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan, từ đó giảm tô’c độ hoà tan, phần lớn các chất có độ tan và tốc độ tan tăng khi tăng nhiệt độ, do hệ số khuếch tán của chất tan trong dung môi tăng cao, độ nhớt của dung môi giảm.

Ví dụ: Cafein ít tan trong nước ở nhiệt độ thường nhưng dễ tan ở nhiệt độ cao. Đối với các dung môi có độ nhớt cao [glycerin, propylen glycol, …], để hoà tan nhanh, cần đun nóng như khi hoà tan natri borat trong glycerin, cloramphenicol 5% trong propylen glycol, natri benzoat trong siro đơn…

Làm tăng nhanh tốc độ hoà tan do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của chất tan với dung môi.

Làm tăng tốc độ hoà tan, do cấu trúc các lớp khuếch tán bị phá vỡ, đưa lớp dung môi mới vào gần bề mặt chất tan, nơi có lớp dung dịch bão hoà, do đó làm tăng sự chênh lệch nồng độ, bề dày lớp khuếch tán trở lên vô cùng nhỏ. Kết quả tác động vào hai đại lượng này làm tăng nhanh tốc độ hoà tan.

Cần lưu ý khi hoà tan các tiểu phân

chất keo: cần để yên cho các chất keo

khuấy trộn, làm keo dính các tiểu phân,

làm giảm diện tích tiếp xúc của chất tan với dung môi. Trong trường hợp này cần áp dụng phương pháp hoà tan từ trên xuống [per descensum] hay còn gọi là phương pháp hoà tan quay vòng.

Dược chất được rắc lên mặt thoáng của dung môi hoặc cho vào một túi vải treo ngập trong bề mặt dung môi. Do tiếp xúc với lớp dung môi ở bề mặt, dược chất sẽ tan và tạo thành một lớp dung dịch bão hoà. Lớp dung dịch này có tỷ trọng lớn nên chuyển động xuống đáy bình, để đẩy lớp dung môi mới có tỷ trọng nhỏ lên bề mặt, tiếp tục hoà tan một lượng chất tan mới

Phương pháp này thường được sử dụng để hoà tan các chất bạc keo hoặc để điều chế siro đường đơn.