Mod mới có tài liệu này chia sẻ miễn phí cho các bạn
Tên luận án: “Nghiên cứu bào chế thuốc dán thấm qua da scopolamin 1,5 mg”.
Chuyên ngành: Bào chế Mã số: 62.73.01.05
Họ và tên nghiên cứu sinh: Vũ Thị Huỳnh Hân Họ và tên cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Lê Hậu GS. TS. Lê Quan Nghiệm Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí MinhTÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Thuốc dán thấm qua da [TTS] scopolamin với thiết kế dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp đã được nghiên cứu thành công. Các kết quả về sự thấm qua da của scopolamin hydrobromid [SH] trong các nền dính và các chất tăng thấm đã xác định được thành phần công thức thuốc dán TTS gồm SH 8%, DMSO 10% và Durotak 87-2510. Công thức và qui trình bào chế đã thực hiện với qui mô 1000 miếng thuốc dán. Số liệu thu được về các chỉ tiêu yêu cầu chất lượng trong 3 lô liên tiếp đã chứng minh tính ổn định của qui trình sản xuất và đảm bảo chất lượng theo yêu cầu. 2. Thuốc dán TTS scopolamin đã được tiêu chuẩn hóa đáp ứng đầy đủ các chỉ tiêu chất lượng đối với thuốc dán hấp thu qua da giải phóng kéo dài. Tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc dán TTS scopolamin đã được thẩm định bởi Trung Tâm Kiểm Nghiệm Thuốc - Mỹ Phẩm - Thực Phẩm TP. Hồ Chí Minh. 3. Thuốc dán TTS scopolamin đóng gói trong túi nhôm ổn định sau 6 tháng ở điều kiện lão hoá cấp tốc và 18 tháng ở điều kiện thường. Tuổi thọ ước tính 34 tháng. 4. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng thuốc dán TTS scopolamin và thuốc đối chiếu Ariel TDDS, trên 12 người tình nguyện với thiết kế chéo đôi đơn liều, có thông số dược động học như sau: khoảng tin cậy 90% của Cmax, AUC0-72 và AUC0-∞ của thuốc thử so với thuốc đối chiếu lần lượt là 88,00-96,37%, 89,20-93,04% và 86,83-94,04%; các khoảng tin cậy 90% của hiệu các thông số dược động học AUC0-∞, Cmax, [đã chuyển dạng logarit] đều nằm trong khoảng giới hạn cho phép [80-125%], Tmax đánh giá theo phương pháp thống kê phi tham số khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Sinh khả dụng tương đối của thuốc dán TTS scopolamin so với thuốc đối chiếu Ariel TDDS là 90,28%. ĐẶT VẤN ĐỀTrong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ khoa học kỹ thuật, những hiểu biết vềcấu trúc da ở mức độ phân tử, tế bào đã được xác định. Đặc biệt, là những hiểu biếtvề tính chất lý hóa của dược chất liên quan đến khả năng thấm qua da, vai trò của cácchất làm tăng độ thấm của dược chất, đã góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu các dạngbào chế mới phân phối thuốc qua đường da vào đến hệ tuần hoàn, phân bố khắp cơthể nhằm tạo ra tác dụng toàn thân và các hệ thống trị liệu hấp thu qua da ra đời.Hệ trị liệu qua da với dạng bào chế là thuốc dán, còn gọi là thuốc dán thấm qua da[transdermal therapeutic system, TTS], được thiết kế sao cho dược chất có thể giảiphóng, hấp thu qua da theo mức độ và tốc độ xác định để có tác động toàn thân vàkéo dài với những ưu điểm được ghi nhận như sau: sự hấp thu thuốc qua da loại bỏnhững bất lợi do ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý trong ống tràng vị như pH, thựcphẩm, nước uống, nhu động ruột. Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung,không bị chuyển hóa qua gan lần đầu, tiện lợi và hữu hiệu hơn so với đường uống vàđường tiêm, linh động trong sử dụng vì có thể làm giảm ngay nồng độ thuốc trongmáu bằng cách gỡ bỏ lớp thuốc dán.Năm 1980, Transderm - Scop do công ty dược phẩm ALZA, Mỹ sản xuất, được xemnhư là thuốc dán TTS đầu tiên chứa hoạt chất scopolamin có tác dụng chống nôn dodi chuyển. Ưu điểm của dạng thuốc là kiểm soát được tốc độ phóng thích theo thờigian nên duy trì sự ổn định của nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng phụ, và tácdụng kéo dài trong 72 giờ.Do những ưu điểm và triển vọng phát triển dạng thuốc này, việc nghiên cứu bào chếmột dạng thuốc dán hấp thu qua da với hoạt chất có nhu cầu trị liệu cao, có trongdanh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam, thay thế dược phẩm ngoại nhập, là một yêucầu bức thiết cũng như góp phần thúc đẩy ngành công nghiệp dược Việt Nam pháttriển những dạng bào chế mới.Tại Việt Nam, chưa có chế phẩm nào dưới dạng thuốc dán thấm qua da có chứahoạt chất scopolamin được sản xuất trong nước.Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC DÁN THẤM QUA DASCOPOLAMIN 1,5 mg” được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu là bào chế thuốcdán thấm qua da [thuốc dán TTS] scopolamin 1,5 mg đạt tiêu chuẩn cơ sở.Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu gồm:1. Bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg phóng thích kéo dài trong 72 giờ.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS.3. Nghiên cứu độ ổn định và ước tính tuổi thọ của sản phẩm.4. Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg so sánhvới thuốc dán Ariel TDDS [Caleb pharmaceutical Inc. Đài Loan] đang lưuhành tại thị trường Việt Nam.Xem link download tại Blog Kết nối!- Bạn nào có tài liệu gì hay thì up lên đây chia sẻ cùng anh em.- Ai cần tài liệu gì mà không tìm thấy ở forum, thì đăng yêu cầu down tại đây nhé:Nhận download tài liệu miễn phí
Luận án NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC DÁN THẤM QUA DA SCOPOLAMIN 1,5 mg. Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ khoa học kỹ thuật, những hiểu biết vềcấu trúc da ở mức độ phân tử, tế bào đã được xác định. Đặc biệt, là những hiểu biết về tính chất lý hóa c ủa dược chất liên quan đ ến khả năng thấm qua da, vai trò của các chất làm tăng độ thấm của dược chất, đ ã góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu các dạng bào chế mới phân phối thuốc qua đường da vào đến hệ tuần hoàn, phân bố khắp cơ th ể nhằm tạo ra tác dụng toàn thân và các hệ thống trị liệu hấp thu qua da ra đời.
Hệ trị liệu qua da với dạng bào chế là thuốc dán, còn gọi là thuốc dán thấm qua da[transdermal therapeutic system, TTS], được thiết kế sao cho dược chất có th ể giải phóng, hấp thu qua da theo mức độ và tốc độ xác định để có tác động toàn thân vàkéo dài với những ưu điểm được ghi nhận như sau: sự hấp thu t huốc qua da loại bỏnhững bất lợi do ảnh hưởng của các y ếu tố sinh lý trong ống tràng vị như pH, thực phẩm, nước uống, nhu động ruột. Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung, không bị chuyển hóa qua gan lần đầu, tiện lợi và hữu hiệu hơn so với đường uống và đường tiêm, linh động trong sử dụng vì có thể làm giảm ngay nồng độ thuốc trong máu bằng cách gỡ bỏ lớp thuốc dán.
Năm 1980, Transderm – Scop do công ty dược phẩm ALZA, Mỹ sản xuất, được xem như là thuốc dán TTS đầu tiên chứa hoạt chất scopolamin có tác dụng chống nôn do di chuyển. Ưu điểm của dạng thuốc là kiểm soát được tốc độ phóng thích theo thời gian nên duy trì sự ổn định của nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng phụ, và tác dụng kéo dài trong 72 giờ.
Do những ưu điểm và triển vọng phát triển dạng thuốc này, việc nghiên cứu bào chế một dạng thuốc dán hấp thu qua da với hoạt chất có nhu cầu trị liệu cao, có trong danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam, thay th ế dược phẩm ngoại nhập, là một yêu cầu bức thiết cũng như góp phần thúc đẩy ngành công nghiệp dược Việt Nam phát triển những dạng bào chế mới.
Tại Việt Nam, chưa có chế phẩm nào dưới dạng thuốc dán thấm qua da có chứa hoạt chất scopolamin được sản xuất trong nước.
Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC DÁN THẤM QUA DA SCOPOLAMIN 1,5 mg” được thực hiện với mục tiêu nghiên c ứu là bào chế thuốc dán thấm qua da [thuốc dán TTS] scopolamin 1,5 mg đạt tiêu chuẩn cơ sở.
Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu gồm:
1. Bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg phóng thích kéo dài trong 72 giờ.
2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS.
3. Nghiên cứu độ ổn định và ước tính tuổi thọ của sản phẩm.
4. Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng c ủa thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg so sánh với thuốc dán Ariel TDDS [Caleb pharmaceutical Inc. Đài Loan] đang lưu hành tại thị trường Việt Nam
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. i
Lời cam đoan ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. ii
Mục lục ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. iii
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt ………………………….. ………………………….. ………… iv
Danh mục các bảng ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. vi
Danh mục các hình ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. ix
Đặt vấn đề ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ………………………….. ………………………….. …………….. 3
1.1. Hệ trị liệu hấp thu qua da ………………………….. ………………………….. …………………… 3
1.2. Scopolamin ………………………………………………………. ………………………….. ……….. 18
1.3. Một số chỉ tiêu chất lượng thuốc dán TTS ………………………….. ……………………….. 21
1.4. Sinh khả dụng và tương đương sinh học ………………………….. ………………………….. 24
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………. 36
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ………………………….. ………………………….. …………………….. 36
2.2. Phương pháp nghiên cứu………………………….. ………………………….. ………………….. 38
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 60
3.1. Nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS ………………………….. ………………………….. …… 60
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS ………………………….. ………………………. 92
3.3. Nghiên cứu độ ổn định thuốc dán TTS ………………………….. ………………………….. .. 94
3.4. Nghiên cứu sinh khả dụng thuốc dán TTS ………………………….. ……………………… 102
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN……………………………………………………………………………….. 133
4.1. Về nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS ………………………….. ………………………….. 133
4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS ………………………….. ………………… 137
4.3. Về độ ổn định thuốc dán TTS ………………………….. ………………………….. …………. 138
4.4. Về đánh giá sinh khả dụng thuốc dán TTS ………………………….. …………………….. 139
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………………. 143
KIẾN NGHỊ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 145
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
1. Vũ Thị Huỳnh Hân, Lê Quan Nghiệm, Lê Hậu, Nguy ễn Thiện Hải, Hà Thị Hằng Nga [2011], Ảnh hưởng của chất tăng thấm lên tính t hấm của scopolamin qua da chuột, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 15, số 1, trang 74.
2. Vũ Thị Huỳnh Hân, Lê Quan Nghiệm, Lê Hậu, Nguyễn Thiện Hải [2011], Ảnh hưởng của các nền dính lên tính thấm của scopolamin qua da chuột cống trắng, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, tập 15, số 1, trang 80.
3. Vũ Thị Huỳnh Hân, Lê Quan Nghiệm, Lê Hậu, Nguyễn Thiện Hải [2012], Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế hệ trị liệu qua da chứa scopolamin, Tạp chí Dược học Bộ Y Tế , số 439 năm 52, trang 6-9.
4. Vũ Thị Huỳnh Hân, Nguy ễn Ngọc Sao Mai, Nguyễn Quang Nam, Trần Hùng, Lê Hậu, Lê Quan Nghiệm [2013], Đánh giá tương đương sinh học thuốc dán hấp thu qua da chứa scopolamin 1,5 mg, Tạp chí Dược học Bộ Y Tế, số 441 năm 53, trang 5-8.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y Tế [2009], Dược điển Việt Nam, lần xuất bản thứ 4, Nxb Y Học, tr. PL 14, PL 222-225, PL 311, PL 315.
2. BỘ Y TẾ [1999], Quyết định của bộ trưởng Bộ Y TẾ số 311/1999/qđ-byt ban hành tiêu chuẩn giới hạn vi khuẩn, nấm mốc trong mỹ phẩm và phương pháp thử kích ứng trên da, tr. 360-363.
3. Hoàng Minh Châu, Nguyễn Tài Chí, Lê Quan Nghiệm [2003], “Bước đầu nghiên cứu công nghệ sản xuất thuốc dán nitroglycerin”, Tạp chí Dược học, 1, tr. 15-18.
4. Nguyễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm [2002], “Bước đầu nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc dán [Patch]”, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 6 [3], tr. 155-158.
5. Nguyễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm, Dương Thị Như Ngọc [2004], “Nghiên cứu ứng dụng tế bào khuy ếch tán để khảo sát khả năng thấm qua da của dược chất TTS – nitroglycerin”, Tạp chí Dược học, 337, tr. 23-25.
6. Nguy ễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghi ệm, Huỳnh Minh Cường, Nguy ễn Công Phi, Nguyễn Nhật Thành [2003], ” Nghiên cứu ứng dụng Eudragit E 100 vào sản xuất thuốc dán TTS”, Tạp chí Dược học, 12, tr. 22- 25.
7. Nguyễn Tài Chí [2004], Nghiên cứu kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của hệ thống trị liệu hấp thu qua da, Luận án tiến sĩ dược học, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, tr. 3 -5, 18, 126-127.
8. Nguy ễn Thanh Hải, Từ Minh Koóng [2005], ” Nghiên cứu khả năng thấm dehydroepiandrosteron t ừ hệ trị liệu qua da “, Tạp chí D ược học, 355, tr. 14- 15.
9. Nguyễn Thanh Hải, Từ Minh Koóng, Phạm Thị Thùy Loan [2003], “Nghiên cứu chế thử hệ phân phối qua da của DHEA bằng kỹ thuật tạo cốt dính với Eudragit E100”, Tạp chí Dược học, 8, tr. 15 -18.
10. Từ Minh Koóng [2004], “Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao để sản xuất các dạng bào chế mới ở Việt Nam”, Đề tài cấp nhà nước mã số KC-10, tr. 88 -89, 101-103.
11. Võ Xuân Minh, Nguyễn Văn Long, Phạm Ngọc Bùng, Phạm Thị Minh Huệ, Vũ Văn Thảo [2008], Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Nxb Y Học, tr. 11-44.
12. Lê Quan Nghiệm [2007], Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới, Nxb Y Học, tr. 13-15, 148-149, 221